诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

年内49只主动权益基金发布“限购令”，基金经理为啥“有钱不赚”？******

　　自2月2日起，去年股基冠军黄海管理的万家精选(519185)暂停大额申购，单日限购金额为100万元。Wind数据显示，其下属分级基金万家精选A曾在2022年以35.51%的年内表现拿下主动权益类基金第四名，同时是偏股混合基金细分类型的冠军。

　　记者注意到，今年以来已有49只主动权益类基金产品(不同份额分开计算)主动“限流”，宣布暂停大额申购、定期定额投资业务。业内人士认为，基金限购大多数是为了维护现有持有人利益，未来会越加常态化，建议投资者做好投资规划，理性选择合适的投资时点。

　　“冠军基金”迎来限购

　　日前，万家基金发布公告称，旗下万家精选将于2月2日起暂停大额申购、转换转入、定期定额投资业务，两类份额投资限额均定为不超过100万元。该基金正是由2022年主动权益类基金冠军黄海管理。

　　在板块轮动以及行情震荡的2022年，黄海管理的产品拿下主动权益基金业绩榜的冠亚军，这一“霸屏”表现也让他的一举一动获得市场关注。而此次被暂停大额申购的万家精选A曾在2022年主动权益基金业绩榜中排名第四。

　　Wind数据显示，截至2月1日，万家精选A、C今年以来累计净值增长率分别为5.95%、5.89%。从基金规模角度来看，截至2022年四季度末，该产品的基金规模合计为9.33亿元，同比增长超过40%。

　　对于基金产品“限购”的原因，一位大型公募基金人士告诉记者，基金进行申赎限制的原因有很多，需要具体情况具体分析。一般而言，“限购”往往是为了主动控制规模，以避免大笔资金涌入稀释投资收益。

　　他认为：“这其实和市场时机、本身产品的特征以及团队的能力有很大关系。如果短时间内申购的资金太多的话，基金规模增加过快，有可能会打乱基金经理的投资思路，会影响产品的管理质量。”

　　“我们对规模比较平常心，会用更长远的视角去做长期正确的事情。”黄海此前接受记者专访时也谈到对规模的看法，“规模太大的确会对调仓有一些冲击。从持有人利益优先的角度，我们没有过于追求规模。”

　　同时，他也指出，中国资管市场足够大，如果规模大了也会根据规模调整自己的策略，慢慢去分散。“现在的集中也是阶段性的，熊市阶段没有那么多好的选择，但是当市场转好，我们还是会选择更多优质标的分散配置。”黄海说。

　　49只主动权益基金发出“限购令”

　　2023年以来，随着市场行情逐渐回暖，市场交易情绪也有所上涨，有多只基金产品选择“限流”，陆续发布公告实施大额限购举措。Wind数据显示，以暂停申购起始日为基准，截至2023年2月2日，有49只主动权益类基金产品(不同份额分开计算)暂停大额申购。

　　其中，限购次数最多的是朱红裕管理的招商核心竞争力，今年已经发布了三次“限购令”。公告显示，招商核心竞争力自2月1日起限制大额申购(含定期定额投资)和转换转入业务，限制定期定额投资金额为1万元。

　　这是招商核心竞争力成立以来第四次宣布限制大额申购。在此之前，该产品曾在2022年10月19日、2023年的1月11日及1月16日分别公告“限购”100万元、10万元和5万元。

　　据渠道人士透露，规模增长较快是招商核心竞争力多次限购的主要原因，该产品的规模目前已在百亿元上下。Wind数据显示，该基金的合计规模从发行时的7.54亿元上涨至2022年底的61.75亿元。

　　这也意味着，截至目前，招商核心竞争力虽成立不足一年，但规模增长12倍有余。事实上，朱红裕在最新四季报中也坦言，“本产品在2022年三季度末曾因大额申购，仓位有较大幅度摊薄”。

　　而如此受投资者青睐的原因或许是缘于产品的表现。Wind数据显示，招商核心竞争力成立于2022年4月，彼时恰逢A股筑底反弹之时，截至2022年底，招商核心竞争力A、C年内回报分别为47.77%、46.96%。

　　除此之外，记者查阅公告时发现，还有不少明星基金经理管理的基金产品也同样宣布限制大额申购。例如，万民远管理的融通健康产业限制申购金额不超过1000万元；田文舟、郑澄然管理的广发成长新动能混合自1月19日起，限制申购金额不超过1万元。

　　从业绩表现来看，在上述“限购”的主动权益类基金产品中，2023年开年以来皆斩获正收益，其中有29只产品的今年以来的累计回报超过5%，占比近六成，包括5只年内业绩超过10%的基金产品。

　　具体而言，Wind数据显示，截至2023年2月1日，招商量化精选A/C今年以来的累计净值增长率为11.67%、11.61%；长城双动力A/C的年内回报达11.05%、10.99%；华商新趋势优选的年内累计表现达10.18%。

　　谈及上述基金限购的现象，上述业内人士对记者表示，绩优基金限购大多数是为了维护现有持有人利益，可以通过“限流”避免规模过快增长对业绩带来的冲击和影响，保证业绩的连续性和稳定性，从而保护投资者的利益。

　　另一方面，该公募人士也指出，“有些投资者看到这只产品业绩上涨，可能就会大额买入，但业绩并不一定会一直保持领先，可能会存在阶段性追高的风险，限购可以在一定程度上避免追涨杀跌。”在他看来，基金限购的现象，未来会越加常态化，建议投资者做好投资规划，理性选择合适的投资时点。